Ein Phosphotriester‐Maskiertes Dideoxy‐cGAMP‐Derivat als Zellpermeabler STING‐Agonist

Halbritter, Anna‐Lena J. ; Gärtner, Yasmin V. ; Nabiev, Jahongir; Hernichel, Fabian; Ganazzoli, Giacomo; Özdemir, Dilara ; Pappa, Aikaterini ; Veth, Simon; Stazzoni, Samuele ; Müller, Markus ; Hornung, Veit und Carell, Thomas (2024): Ein Phosphotriester‐Maskiertes Dideoxy‐cGAMP‐Derivat als Zellpermeabler STING‐Agonist. In: Angewandte Chemie, Bd. 136, Nr. 52, e202416353

Abstract

2′3′-zyklisches GMP-AMP (cGAMP) ist ein zyklischer Dinukleotid-Botenstoff, bei dem Guanosin und Adenosin durch eine 3′-5′- und eine 2′-5′-Phosphodiester-Bindung verbunden sind. Es wird im Zytosol bei der Erkennung pathogener DNA durch das Enzym Guanosin-Monophosphat-Adenosin-Monophosphat-Synthase (cGAS) gebildet. cGAMP bindet anschließend an das Adapterprotein Stimulator der Interferon-Gene (STING), um eine angeborene Immunantwort auszulösen, die zur Produktion von Typ-I-Interferonen und Zytokinen führt. STING-Agonisten sind ein vielversprechender Ansatzpunkt für eine immunonkologische Krebstherapie. Eine besondere Herausforderung bei zyklischen Dinukleotid-STING-Agonisten sind die beiden negativen Ladungen der Phosphodiester-Bindungen, die die Fähigkeit, Zellmembranen zu durchdringen, stark einschränken. Die Entwicklung zellpermeabler STING-Agonisten, die das Immunsystem stimulieren können und damit ihre krebsbekämpfende Wirkung verstärken, ist derzeit von größter Bedeutung. Hier berichten wir über die Entwicklung eines Dideoxy-Derivats von cGAMP als Phosphotriester-Prodrug, bei dem die negative Ladung des Phosphatrückgrats durch einen Thioester maskiert wurde. Wir konnten feststellen, dass diese Thioester-geschützte Verbindung eine drastische Steigerung ihrer zellulären Wirksamkeit aufweist, die von EC50=5 μM auf 25 nM ansteigt. Die neue Verbindung soll eine effiziente Krebstherapie auf der Basis von STING-Agonisten ermöglichen.

• Dokumententyp: Zeitschriftenartikel
• EU Funded Grant Agreement Number: 741912
• EU-Projekte: Horizon Europe > ERC Grants
• Fakultät: Chemie und Pharmazie > Department Chemie
• Themengebiete: 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie
• ISSN: 0044-8249
• Sprache: Deutsch
• DFG: Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - 325871075
• DFG: Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - 369799452
• DFG: Gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - 321812289